Ce film est un mélange poignant et divertissant d'aventure, d'humour et d'émotions sincères. Au moment de la grande Dépression, au fin fond du Sud des États-Unis, trois forçats échappés d'une prison du Mississippi, Everett Ulysses McGill (George Clooney), le gentil Delmar (Tim Blake Nelson), et le colérique Pete (John Turturro) s'engage dans l'aventure de leur vie alors que chacun tente de rentrer chez soi. Toujours enchaînés, mais n'ayant rien a perdre, il tente le tout pour le tout dans un voyage rempli de défis et de rencontres inattendues. Il doivent faire preuve de ruse pour défier Cooley, un homme de loi mystérieux, chargé de les ramener au bercail.